Trigun narra la historia de Vash La Estampida, tambien conocido como El Tifon Humanoide, y de las dos empleadas de la Sociedad de Seguros Bernardi: Meryl Stryfe y Milly Thompson, que tienen la mision de seguir y minimizar los efectos del caos que persiguen a Vash a donde quiera que vaya. Este parece tener una doble personalidad, alternando entre el idiota inofensivo y el guerrero implacable, pero es siempre un pacifista acerrimo e imparable.
Basicamente la historia se centra en el enfrentamiento entre Vash y su hermano Knives. Se desarrolla en el planeta Gunsmoke (del ingles "Arma Humeante"), donde varias naves colonizadoras terrestres se estrellaron un siglo atras. Al ser un planeta con poca agua, practicamente desertico, se ha desarrollado una civilizacion humana que es similar al viejo oeste americano estadounidense. Existe una interesante mezcla de tecnologia antigua y nueva, pero lo que llama mas la atencion son las Plantas, seres que proveen de energia a las ciudades humanas, cuya apariencia es de mujeres jovenes con alas, tambien conocidas como seres fuera del tiempo. Nadie lo sabe, pero Vash y Knives pertenecen a esta raza.